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乳腺癌放射性心脏损伤(RIHD)的评估和预防研究进展

     

 

 

 

 

 

 

 

 

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤,随着乳腺癌危险因素的有效干预、筛查手段的便捷实施、治疗方式的全面改进,乳腺癌患者寿命得到明显延长,病死率有下降趋势。然而,由于解剖位置的因素,部分心脏结构不可避免的受到照射,乳腺癌放疗的心脏毒性值得探讨和研究。有文献报道,电离放射对心脏的影响从数月至数十年不等,小到亚临床变化,大到致死性损伤[1] 。早期随机对照研究显示乳腺癌术后放疗心血管事件的发病风险是未放疗者的1.2~3.5 [2]  。目前,RIHD 已成为乳腺癌术后放疗决策关注点,如是否行内乳预防照射。本文就放射相关性心脏损伤的概况、诊断与评价指标、危险因素、放疗的影响因素和有效防护措施进行综述。

一、乳腺癌RIHD概述

RIHD是放疗一系列心血管并发症的统称,从亚临床的微血管病变到严重的心血管事件如心绞痛、心包炎、心瓣膜病、心肌梗死、心力衰竭等均包含在内。研究显示左侧乳腺癌保乳术后放疗患者15年心血管事件累及发病率为7.6%,较未放疗者增加1.1%,而改良根治术后放疗者15年心血管事件发病率为12.7%,较未放疗者增加5.6[3] Bouillon[4] 分析了1954-1984年乳腺癌放疗心脏病死情况,认为放疗者心血管病死风险是未放疗者的1.76是左侧乳腺癌放疗并没有增加心血管死亡率[5-6] 。多项研究试图比较左侧乳腺癌放疗与否的心血管病发病风险,有学者认为一个初诊年龄为50 岁的左侧乳腺癌患者,其经过放疗后发生心血管病的绝对发病风险可从22%增至30%左右[7]  。近日一项基于人群的队列研究显示98999 例乳腺癌患者中有21123 例(21.3%)在随访过程中死亡,心血管因素是继肿瘤之后第二大死亡原因(占16.3%)。既往有心脏病史患者5年心血管死亡率甚至超过肿瘤本身(16.9:14.6%)[8] 

放射线对心脏的影响是一个慢性过程,它可激活心肌促纤维生成因子导致心肌纤维化及胶原沉积。放疗后心肌细胞间质的非特异性纤维化是心肌毛细血管内皮细胞受到放射损伤后的结果,常发生于左心室前壁 [9-10] 。原发放射性心肌纤维化与放射效应无关,它是基于心脏微血管系统损伤的反应性修复 [11] 。冠状动脉损伤可能是放疗后心脏病发病率升高的关键环节,同时也是近年来乳腺癌放疗心脏防护的研究热点。其病理生理机制为:首先,血管内皮损伤导致的急性炎症反应作为被激活的凝血机制促进纤维蛋白沉积;然后,内皮细胞增生使心肌血管管腔狭窄阻塞;最后,血管管腔的白色血栓及透明血栓形成,导致心肌细胞缺血坏死 [12] 。此机制与遗传及其他外源性因素冠心病的诱导机理相似[11]  。放疗相关性冠状动脉粥样硬化主要见于左前降支和右冠脉,多发生于放疗后10~15 年。急性心包炎和有症状或无症状的慢性心包积液可发生在放疗后6~12个月。心脏是放疗晚反应组织,放射性心脏损伤极少发生在放疗过程中[13] 。研究显示心脏剂量≥2Gy 时即可诱导血管内皮细胞炎症因子表达及血栓因子形成,剂量>8Gy时会加速动脉粥样硬化进程[14] Darby[15]认为,当心脏Dmean每增加1Gy,发生冠脉疾病事件的概率就相应增长7.4%(95CI2.9~14.5),这种剂量相关性开始于放疗后的5年内,并持续于放疗后的30年。

二、RIHD的诊断与评价指标

1.心肌酶检测:心脏损伤时,血生化指标是最早检测到的变化。在众多心肌标志物中,肌钙蛋白T和肌钙蛋白I只出现在心肌损伤时,因此该指标最具特异性。动物试验显示,心脏受照射40Gy 时,肌钙蛋白异常的发生率为30%,5060Gy时可至67.3%~73.3%,证明了心肌酶升高与照射剂量的相关性[16] 。文献证实放疗后左侧乳腺癌患者血TNI平均水平较放疗前显著升高(P=0.038)[17]Skytt?[18]发现有21(12/58)患者较疗前基线水平升高>30%,但该数值变化均未达临床诊断标准。肌钙蛋白的亚临床升高趋势早于心脏症状、体征的出现以及常规超声心动能监测到的射血分数下降,是早期心脏相对低剂量就敏感的检测指标。通过肌钙蛋白测定可为临床提供以下信息:首先,由于射血分数与肌钙蛋白峰值相关,可间接预测左心室功能;其次,选择放射性心脏损伤的易感人群,并可考虑实施预防性干预。因此,放疗前后定期监测该指标可及时反应个体心脏损伤的潜在风险[19] 。除肌钙蛋白外,血B型脑钠肽(BNP)及其前体NTproBNP亦可反映乳腺癌放疗后亚临床心脏毒性,其敏感性优于传统超声心动检查[20]DErrico[21]证实放疗后1年内BNP与疗前基线比值的升高趋势.BNP升高可在放疗后第1个月和第6个月达峰值,12个月后有轻微下降趋势,但仍较基线水平为高[22]。两者不同的是,放疗导致的肌钙蛋白I 升高,在无心脏基础疾病和持续诱发因素的状态下,可于放疗后1~2个月内恢复至基线水平,而BNP的亚临床变化可在放疗后1~2年内持续存在[23]。两者的亚临床升高趋势均可作为放射性心脏损伤易感人群的筛查手段,但缺点在于不能直观反映心脏功能状态。

2.心电图:放射性心脏损伤心电图表现以ST段异常发生率最高,而Ⅰ度房室传导阻滞及异常Q 波等较少见。ADAR[24]通过1年随访观察到37%(19/52)乳腺癌患者接受放疗后出现QRS 波非特异性变化。心电图的敏感性较低,当心脏放射损伤发生后,心电图异常率仅为28.7%~68.5%[25],其发生随放射剂量的增加而增加。心电图检查具有时效性,当心脏剂量>20 Gy时,特异性改变如T波异常、QRS波低电压方可于放疗中发生;在无临床干预的情况下放疗后半年内有58%~70%可恢复正常,提示放射性心脏损伤的心电图改变多数是可逆的[1623]。对放射性心脏损伤早期诊断及心脏低剂量监测,心电图检查不是一种理想的评定工具[26]

3.影像学检查:超声心动图是评价心脏形态和功能最常用的影像学手段,除此之外还有冠脉CT、心脏MR以及心肌核素显像。其临床效用取决于病变的病理特征,例如利用心肌核素检测心包异常、心瓣膜病等往往受限于其空间分辨率低的缺陷。应用冠脉CT判断心包积液、心包增厚,或应用心脏MR判断心肌水肿、炎症、纤维化往往优于超声心动[27]

超声心动图可以常规测量心脏房室内径、室间隔厚度、EF 等参数,以评价心脏功能,而且对心包积液的判断十分敏感。临床中将EF 值小于50%定义为异常[28],将EF减低≥10%EF <30%作为显著差异性变化。组织多普勒成像(TDI)较常规超声心动能发现早期心功能不全,心肌应变速率(SRI)是近年发展起来的一项新的超声技术,它能无创、敏感、客观地评价乳腺癌放疗对心脏的早期损伤。多数试验认为心肌应变测定较EF值,特别是对局部心肌功能减低的判断更为敏感;SRI 是常规超声心动阴性的乳腺癌早期心脏损伤的重要补充,应作为临床的常规随访手段[29]。左侧乳腺癌患者心肌应变速率在放疗期间至放疗后6周开始出现变化,并可持续1~ 2[30]SRI减低预示心室收缩、舒张功能受限。这一变化常发生于心脏前壁和心尖部,且具有剂量相关性[1731] BAYRAM[32]认为早在心脏症状出现前行TDISRI 检查对于预防长期心脏不良反应至关重要。另外,TuOHINEN[33]通过超声组织测定(UTC)发现未经化疗的左侧乳腺癌患者放疗后左右心室出现心肌回声增高,而右侧乳腺癌患者无此表现,UTC亦可帮助临床进行危险分层,利于高风险人群心脏筛查。

心肌灌注显像是利用正常或有功能的心肌细胞选择性摄取某些核素标记物的原理,可使正常或有功能的心肌显影,而缺血坏死的心肌不显影或影像变淡,从而达到诊断心肌疾病、了解心肌供血情况的目的。ZHANG[34]利用SPECT门控灌注心肌显像(GMPI)对食管癌放疗中患者心脏进行评价,发现发生心肌灌注缺损的心脏V37=11.60%±0.53%MARkS[35]观察到左侧乳腺癌放疗者室壁运动异常主要发生在左心室前壁即放疗照射心脏区域,在放疗后6121824个月分别有27%29%38%42%患者出现心肌灌注异常,而左室射血分数的非特异性变化仅出现在大面积灌注缺损患者中,因此可认为SPECT较传统超声心动敏感。CHuNG[36] 同样利用SPECT入组32例左侧乳腺癌患者,所有病例的心脏DMEAN<5 Gy,通过1年随访未发现心脏亚临床损伤。这或许从侧面印证了当DMEAN足够低时,心脏是相对安全的,亦可反映出SPECT在心脏剂量较高时才会有阳性发现。

冠脉钙化是放射性心脏损伤较晚期改变,动脉斑块形成至少需1~2年,冠脉CT是诊断冠心病的常用影像学方法,也是晚期心脏损伤的有效检查,它可评价冠脉钙化程度。MAST[37] 采用传统评价冠脉疾病的AGATSTON 评分来评定左、右侧乳腺癌FB及左侧乳腺癌DIBH状态下放疗后3 年心脏损伤情况,结果显示右侧乳腺癌FB、左侧乳腺癌DIBH及左侧乳腺癌FB 评分依次升高(P=0. 030)

心脏MR 是通过不同的脉冲参数产生不同类型的组织对比,可提供心脏形态、功能和血流动力学检测[38] 。早在10 年前就已被定为诊断急慢性心肌梗死的金标准[27] 。其在探测血流动力学方面优于SPECT,在早期心脏功能检测方面优于传统超声[39] 。它既可以应用于早期心脏功能监测,又可以明确晚期心脏器质性病变。HEGGEMANN [40] 发现经3DCRT 治疗乳腺癌患者在放疗后6 个月内出现心脏MR 测定的左室EF 减低(59%~ 63%P=0.005)。基于以上评价手段,JACOB [41] 计划设计将超声心动心肌纵向应变或应变速率降低≥5%以及冠脉CTA 显示任何冠脉分段内斑块形成至少15%作为主要终点,来观察放疗后2 年内乳腺癌放射性心脏损伤的发生情况。

三、影响乳腺癌RIHD 的危险因素

1.肿瘤发生部位:肿瘤的发生部位不同,其心脏受量不同。DARBY [42] 证实由于左侧乳腺癌放疗时心脏接受更高的剂量,导致左侧乳腺癌放疗后放射性心脏损伤的患病率高于右侧。MCGALE [43] 报道34825例接受放疗的乳腺癌患者中,左侧乳腺癌全心脏中位DMEAN6.3 Gy,而右侧乳腺癌为2.7 Gy;认为两侧乳腺癌相比,左侧乳腺癌RIHD 发病率明显增加,其急性心肌梗死、心绞痛、心包炎、心瓣膜病的发病风险分别是右侧乳腺癌的1.221.251. 611.54 倍。

TuOHINEN [33] 利用超声组织特性中心肌声学密度增加对比左、右侧乳腺癌患者放疗后的心肌变化,并发现了左侧乳腺癌组的阳性结果。WOLLSCHL?GER [44] 通过分析1998-2008年德国769例乳腺癌放疗心脏结构的剂量分布,观察到有66%左侧乳腺癌患者的2 CM3 心脏体积在40 Gy 剂量线以内,而右侧乳腺癌仅占3%。在20世纪70年代心脏病死率回顾性统计分析中,左侧乳腺癌较右侧乳腺癌增加了3%,但随后的几十年两者之间并无统计学差异,且其死亡风险也在逐年减低,从13% ( 1973-1979) 9.5% ( 1980-1984)再到5. 8%(1985-1989)[45]。与此同时,NCDB发布的6 年中位随访结果证实左侧乳腺癌放疗并没有增加患者心脏的死亡风险[46]BOuCHARDY [47] 同样认同这一观点,除此之外还发现原发灶位于内象限者的RIHD死亡风险比率约为外象限的2. 5倍,这可能与瘤床补量相关。

2.药物的协同作用:药物的协同作用可分为剂量相关性药物损伤和剂量非相关性药物损伤。剂量相关性药物损伤如蒽环类药物,可直接损伤心肌细胞,使心室EF减低。乳腺癌表柔比星治疗后,可有17. 5%患者出现EF值下降>10%[48] 。阿霉素的心衰发生率为1.6%,与紫衫类药物联合应用时可增至2.1%[49]。儿童经蒽环类药物治疗后20年,可有10%出现充血性心衰症状,60%发展为超声心动可检测到的心脏功能减低,且增加放疗使心血管发病风险为单独应用蒽环类药物的2~6[50] 。非剂量相关性药物损伤如曲妥珠单抗,因作为HER-2 受体的靶向药物被广泛应用于受体阳性的乳腺癌患者中。MANTARRO[51] 研究显示其治疗后3年心脏毒性发生率为0. 9%,联合蒽环类药物可达2.9%,但损伤具有可逆性。利用超声心动比较左、右侧乳腺癌联合曲妥珠单抗放疗者与左侧乳腺癌单纯放疗者的左室舒张功能显示三者发生左室舒张功能减低的患者比例分别为11/298/2512/61[52] 。内分泌治疗药物亦非剂量相关,他莫昔芬已被证实对心血管无明显影响[53] ,而他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂或单独使用芳香化酶抑制剂可轻度增加心律失常、瓣膜病的风险[54]。左侧乳腺癌患者放疗联用芳香化酶抑制剂类药物较单纯放疗组可降低左室舒张功能(P=0.006)[55]

3.个人危险因素:除了肿瘤、治疗方案以外,患者自身也可能存在心血管疾病的高危因素,包括年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖等。WOLLSCHL?GER [44] 的研究显示,心脏DMEAN 与体重指数呈正相关(P< 0. 001)HOONING[56] 认为吸烟与放疗同时进行对心肌梗死的发生有协同作用,其风险比例高达3?? 04。另外,存在缺血性心脏病等心脏合并症的乳腺癌患者,更易在放疗后较短时间内发生心血管事件[43]

4.随访观察时间:大多数RIHD具有较长的潜伏期,有典型临床表现及明确诊断依据的心脏损伤多发生在放疗后10年甚至更久,且随着时间的延长而进展[57] LEuNG[58]2000-2010 年间早期乳腺癌保乳术后患者分为放疗组和未放疗组,观察两组分别发生缺血性心脏病、心瓣膜病、充血性心衰、心律失常的病例数。通过长达9 年随访发现放疗组发病率略高于未放疗组(163.50/千人年:101.06/千人年,P=0.13)DARBY[42] 比较了左乳腺与右乳腺照射后心脏病发病率之比,随着随访年限增加,其相对危险程度也相应增高,随访<5 年、5~ 10年、10~15年、>15年的心脏病发病风险之比分别为1.011.11.371.53

四、乳腺癌RIHD 有效防护措施

1.放疗新技术的应用:乳腺癌治疗在近几十年有了较大改进,现今IMRT、质子治疗、俯卧位照射、部分乳腺照射、深吸气屏气等技术的应用明显降低了心脏剂量[59]MAST[60] 研究显示调强质子治疗比乳腺癌切线野IMRT在降低全心脏和左前降支DMEAN上具有优势。俯卧位较常规仰卧位照射可降低试验中85.7%左侧乳腺癌患者的心脏剂量,但仅适用于乳腺体积>750CM3患者[61]。目前,乳腺癌术后放疗除常规分割外还会选择性的采用大分割,早期研究表明单次剂量> 2Gy的照射与心肌梗死的相对风险增加有关[62]。随着研究的深入和技术改进,多数学者认为大分割与常规分割相比不增加早期左侧乳腺癌患者15年内的心脏累积病死率[63]。而对心脏α/β=3 Gy,采用40 Gy15次、39 Gy13次、42. 5 Gy16次分割模式,通过线性二次模型得出心脏校正剂量较常规分割为低[64]。研究发现乳腺癌保乳术后放疗通过DIBH和呼吸门控技术可使肺扩张、心脏远离胸壁,大幅度减少心肺放射剂量。相对而言,DIBH和呼吸门控技术技术与FB下放疗相比,降低了左侧乳腺癌放疗80%~90%心脏V50,放射性心脏损伤病死率的可能性由4.8%分别降至0. 1%0.5%[65] 。虽然至今还无研究证实DIBH 技术可降低乳腺癌放疗后心血管病死率,但多项试验已证实该技术对降低心脏受量的有效性[66-67]YEuNG[68] 研究显示左侧乳腺癌保乳术后有区域淋巴结照射者从DIBH中获益更大,其可降低55.9%心脏DMEAN72.1%LADDMEAN(P<0.005)。另外,ROCHET [69]不仅证实了DIBH相较FB可大幅度降低全心脏、左心室、左前降支的平均放射剂量(0.9 Gy2.5 Gy1.1 Gy3.9 Gy4.0Gy14.9 Gy),而且为了更好选择适合DIBH 的患者,并发现FBCT扫描测量到的矢状位心脏接触距离>2CM 时心脏受量较高,因此认为矢状位CCD可作为评估心脏风险和技术获益的指标。

2.心脏剂量学研究及OAR 的评估:TAYLOR [70] 通过统计丹麦和瑞典1977-2001 年左侧乳腺癌放疗患者病例得出结论:与心脏DMEAN 5 Gy 相比,心脏DMEAN 5~ 14 Gy>15 Gy的心脏病风险分别增加了15%108%。为了减少放疗后的心脏损伤,最直接有效的方法是降低心脏受量,现今IMRT下乳腺癌心脏DMEAN基本能控制在5 Gy以下,研究显示心脏照射的剂量和体积均与心脏临床、亚临床事件相关,但到底是与小范围高剂量照射相关,还是与大面积低剂量散射更为密切仍不得而知[71] 。因此,限制哪部分心脏剂量、把剂量限制在多少是研究的重点。CORREA [72] 研究发现,接受左侧乳腺癌照射患者中,约85%冠脉损伤发生在左前降支。在此基础上,NILSSON [73] 通过观察冠状动脉狭窄的分布,以评估放疗靶区与冠状动脉解剖位置的相关性。研究证实,左侧全乳照射及左侧内乳淋巴结照射的高危区域均为左前降支中远段和远段对角支,右侧内乳淋巴结照射的高危区为右冠状动脉近段。冠脉血管高危区与低危区或未受照射区相比,其发生中重度血管狭窄的风险比为1.9(95% CI1.11~3.24)。因此,建议将冠脉,特别是左前降支中远段和远段对角支作为重点保护[74] 。与此同时,EVANS[75] 观察到心脏与LAD 之间存在剂量相关性,即心脏DMEAN 每增加1GyLAD DMEAN相应增加4.8 Gy;心脏V10V25每增加1%LAD DMEAN分别相应增加2.2 Gy 2.7 GyLIND[76] 利用SPECT 发现左侧乳腺癌患者放疗后6 个月时发生心肌灌注缺损的部位均位于LAD 分布区域(P<0. 001),且与左心室照射体积独立相关。CAO[77] 证实了同步曲妥珠单抗放疗的左侧乳腺癌患者左室舒张功能减低与心脏DMEAN和心脏部分结构低剂量照射(心脏D10-D30V5-V20,左心室V6-V15)均存在关联性。目前,心室与LAD依旧是心脏剂量学的关注点以及乳腺癌RIHD 的高发区,但随着研究的深入,心脏大体积低剂量照射亦应值得探究。因此,提早发现个体解剖不利因素如心胸比>0. 51、乳腺体积> 672. 8 CM3、乳房下界至横隔距离<1.4 CM,并采取有效技术措施,有利于降低RIHD 的发生[78]

3.肿瘤治疗时的心脏药物性保护:放射性心脏损伤以左室功能减低最为常见,其中舒张功能较收缩功能更易受到影响[26] 。目前尚无同步放疗的预防性心脏药物治疗的临床研究,参考依据来源于蒽环类药物化疗同时采用β受体阻滞剂、ACEI或他汀类药物与安慰剂或控制组的对照试验[48] KAYA [79] 发现预防性应用奈必洛尔组与安慰剂组化疗后EF 值分别为63.8%57.5%(P=0.01),且NTPROBNP仅在安慰剂组出现升高。SEICEAN[80?81] 证实分别使用β受体阻滞剂或他汀类药物后,治疗后心脏事件发生率明显降低。张守文等[82] 使用卡维地洛联合曲美他嗪对蒽环类化疗患者同样起到心脏保护作用,疗后心电图、超声心动、肌钙蛋白检查与对照组均存在差异。

五、乳腺癌RIHD的现状与展望

大量研究证实了乳腺癌放疗有潜在的心脏毒性,目前先进的放疗技术可明显降低心脏放射剂量,以期降低放疗引起的心脏病死亡,进一步提高放疗的生存获益。然而由于放疗导致的心脏损伤潜伏期长,临床表现特异性低,乳腺癌患者长期生存率高以及全身治疗的广泛应用,不除外存在放疗以外的大量混杂因素。因此,诊断和判别放射性心脏损伤并非易事。从目前的研究结果来看,心脏的DMEAN 越低越好,如RTOG1304 研究提出了左侧乳腺癌全乳腺或胸壁照射的心脏安全DMEAN<4 Gy,但是目前对冠脉的剂量限定尚不明确。对于心脏结构哪一部分最易受到损伤,且可作为心脏耐受剂量的参考指标,并给出一定的限制和预防标准,还需后续大量的临床研究。

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